GMP第四十八条规定，应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统（HVAC），使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。HVAC是药品生产企业的一个关键系统，主要通过对药品生产环境的空气温度、湿度、悬浮粒子、微生物等的控制和监测，确保环境参数符合药品质量要求，防止药品生产过程污染和交叉污染的发生，同时为操作人员提供舒适的环境。实际工作中，无论是企业还是检查员对HVAC的认识及重视程度还不到位，本人结合检查实践，谈谈对HVAC的检查体会。

一、HVAC系统的检查

HVAC系统设计的目标是提供一个符合GMP的系统，确保其满足产品和工艺的需求以及GEP（良好工程规范）。系统主要包括空调主机、空气处理机组和空气过滤系统。空调主机总负荷，应充分考虑生产工艺特点结合当地气象参数值进行计算，其制冷方式可分为水冷螺杆式和风冷涡旋式。空气处理机组用于调节净化区域室内空气温湿度和洁净度，有空气加热器、空气冷却器、空气加湿器，空气过滤器等。空气过滤系统主要通过初、中、过滤器对进入洁净区域的空气进行过滤，其性能包括过滤器效率、过滤器阻力、过滤器容尘量、过滤器的面速和滤速。空气过滤器安装后，应确认过滤器的完整性，进行检漏以确认空气过滤器无泄漏或微量泄漏，微量泄漏是在规范允许的范围之内。

1、空气净化系统的验证与再验证

企业应对空气净化系统进行验证，包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。运行确认和性能确认的检测项目应包括相应净化等级规定的所有项目参数，在每个周期内按验证方案规定频次对有关参数进行监测，性能确认应包括静态和动态情况下的系统运行状况。企业应对空气净化系统的再验证作出规定，一般应每年进行一次再验证。

2、机组状态标识及初、中效压差表读数是否准确。

3、无特殊要求的洁净室温湿度是否在18-26℃，45-65%（A、B级20-24℃，45-60%）。

4、新风、回风、送风管道是否标明了内容物名称及流向。

5、操作规程是否规定了过滤器清洗周期及更换时的压差或风速要求，并有更换记录。

6、消毒操作程序是否规定了消毒剂种类（一般为臭氧）、消毒周期、消毒剂浓度、消毒时长，并有消毒记录。

7、温度、湿度、压差超标，是否有偏差记录，并查找出原因和有纠正预防措施。

如检查中发现：小容量注射剂车间净化空调系统再验证报告未对设定的回风温湿度、监测到的回风温湿度进行比对分析；空气净化系统回风与新风管直接相连，无防止空气倒灌、避免污染和交叉污染的有效措施；空气净化系统清洁、维修、保养记录内容不全；净化空调系统回风无温湿度传感器，不便于洁净区温湿度的有效控制；无空调机组的相应清洁保养操作规程，初中效端滤布未按规定及时清洗更换；未发现臭氧发生器使用记录。

二、洁净区的检查

洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，如厂房、生产设施和设备多产品共用，应有相应的可行性评估报告。

1、洁净区内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，无积尘、便于清洁和消毒。

2、应当有单独的物料取样区，其空气洁净度应当与生产要求一致。

3、洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。相同洁净度级别的不同功能区域之间也应当保持适当的压差梯度，一般在5Pa。

4、产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染。

5、洁净区需对悬浮粒子及微生物进行动态监测，并制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度，操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

6、A、B级洁净区应当用单向风流，其流向需经烟雾试验来验证，且均匀送风，用风速测量仪来验证其风速为0.36-0.54m/s；按照质量风险管理的原则对C、D级洁净区进行动态监测。

7、生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品)，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备；青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开；生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备。

8、洁净区域送、排风口应安装电动闸门，该电动闸门应与空调送风机组联动，以防止外部气体对洁净区域内部环境造成污染。

9、无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。

10、应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

11、无菌药品应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。

12、除传送带本身需连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。

如检查中发现：xxx车间内包间自循环除尘柜顶部的中效段和高效过滤器之间缺少排风装置，不能有效保证开启时形成负压，防止称量内包时粉尘扩散；制剂车间洁净区洗衣间地漏不密封，有异味；洁净区维护不到位，如前处理提取车间洁净区T1-28门框生锈，口服固体制剂车间消毒液配制存放间门口的地面破损，手消毒间顶部高效过滤器外罩出现白色斑点；制剂车间手消毒间的压差指针在未开启净化空调的情况下，指示为-9，不能归零；企业自检发现部分车间HVAC系统验证时未对B级送风进行烟雾模型流向测试，启动了CAPA，但企业只跟踪了整改措施的制定（在HVAC系统再验证时进行）就进行了关闭，未对整改措施的落实情况进行跟踪，实际尚有2个车间未进行B级的烟雾模型流向测试。

三、相关文件的检查

与空调系统设计、操作、维护及洁净区有关的每项活动应当有相关程序文件和记录，以保证药品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

1、设计文件：区域分类图、压力或气流方向图、空气处理机组分区图、带控制点空气流程图、房间条件表。

2、安装调试文件：过滤器测试数据、操作顺序、设备提交图纸、竣工通风管道、管路和设备平面图。

3、鉴定文件：过滤器完整性及检漏试验、空气平衡、流速测试、房间压差或泄漏空气流速、空气中悬浮微粒测试、空气中微生物测试、报警测试。

4、空调系统岗位操作规程及记录（含使用、维护保养、清洁、消毒规程、停电故障等）。

5、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌检测规程及检测报告。

6、热球风速仪操作规程。

7、培养基制备、灭菌、贮存、发放、传递、采样、回收、培养规程。

8、洁净区环境监测规程（监测项目、频率、区域）。

如检查中发现：F车间《空调系统性能确认方案》（编号：LC股C-WJ-01(7)-04）中，未评估A级区浮游菌采样点的位置；青霉素原料药车间空调岗位操作人员将空调（编号AHU-6）初效及中效的初始压差及实际压差记录错误；固体制剂车间空调机组设备运行记录未记录设备型号及编号。

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